简称《难经》或《八十一难》。旧题秦越人撰，该书不但《史记·扁鹊仓公列传》未提及，刘向、刘歆父子及李柱国校医书时也不曾记载，直到东汉未年张仲景著《伤寒杂病论》时才在序文中提到《八十一难》，三国时吴太医令吕广是最早主译《难经》的人。因此，研究者多认为：《难经》成书西汉末期至东汉之间。该书也带有这一时期某些文化印记。《难经》共3卷（一说5卷），是一部以问难形式解释古医药的理论著作：关于《难经》书名的含义。历代学者有着不同的理解和认识，一种观点认为，以“难”字作为问难之“难（nan，发音为四声）”，清·徐灵胎《难经经释·自序》说：“以灵素之微言奥旨，引端未发者，设为问答之语，俾畅厥义也。”另一种观点认为，以“难”字作为难易之“难（nan，音同“男”，二声）”。唐·杨玄操《难经注·序》说：“名为八十一难，以其理趣深远，非卒易了故也。”以上两种理解都有其代表性，从该书体例和文义分析，前一种说法似更符《难经》一书内容之本义。

《难经》的基本内容包括脉诊、脏腑、阴阳、五行、病能、营卫、俞穴、针灸、以及三焦、命门、奇经八脉等理论疑难问题。涉及到人体正常生理、解剖、疾病、证侯、诊断、针灸与治疗，以及阴阳五行学说等种种疑难问题的论述，内容十分丰富，在阐发中医学基本理论方面占有重要的地位。

《难经》现存本以明经厂刻医要集览本与日本武村市兵卫刻宋·王九思《黄帝八十一难》集注本等较早，历代注释，发挥者约50家。

《难经》不但在理论方面丰富了祖国医药学的内容，而且在临床方面颇多论述，除针灸之外，还提出了伤寒有五的理论，对后世伤寒学说与温病学说的发展产生了一定的影响。《难经》对诊断学、针灸学的论述也一直被医家所遵循，对历代医学家理论思维和医理研究有着广泛而深远的影响。