一、肿瘤学研究中的实验动物的作用

肿瘤（Tumor,Neplasm），尤其是恶性肿瘤（癌症或癌瘤，Cancer）是目前危害人类生命健康最严重的疾病之一。据统计，现在全世界大约每年有千分之一的人生癌症，有五百万人左右死于恶性肿瘤，在不少国，肿瘤的死亡率仅次于心血管病而占第二位。在我国，肿瘤也是一大类常见病、多发病，据近年来在约六亿人口范围内的死因调查统计结果推算，全国新患恶性肿瘤的人每年在一百万左右，死亡八十万人左右。因此，应该承认，肿瘤是医学上的一个“老大难”问题。

研究肿瘤的病因学、发病学、肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤和宿主的相互关系、肿瘤的诊断预防和治疗等等有关肿瘤的一切知识的总体称为肿瘤学（Oncology或Cancerology）。概括言之，可以把它分为两大领域：临床肿瘤学和实验肿瘤学，前者以人为主要对象，主要目的是预防和诊治这一疾病；后者的对象较广泛，主要以实验室手段探索与肿瘤有关的各方面课题，以其各项成果为前者服务。在实验肿瘤学研究中，实验动物是其主要研究对象和材料。可以说实验肿瘤学研究者一天离不开实验动物和实验动物科学的各项开发研究成果。通过选用实验动物进行动物实验，创立了实验肿瘤学，发现了化学致癌物质和致癌病毒，推动了肿瘤学的研究，为肿瘤的防治开辟了广阔的前景。特别是近交系动物的发展，对肿瘤的病因学、发病学、实验治疗和新抗癌药物的研究等都发挥了重要作用。

二、实验动物的肿瘤学特点

（一）不同种属动物

1．灵长类动物：从种系发生上看，非人灵长类实验动物与人类的亲缘关系最近，它们也会发生各种形态上和生物学性质上与人的肿瘤相似的病变。已知，它们的肿瘤发病率与动物的种属、性别、年龄及捕养的时间有关。在实验室条件下，猕猴的自发性肿瘤发病率较高。在动物园内，猕猴的肿瘤发生率约为1%。在老年灵长类动物中，以上皮性肿瘤和恶性淋巴瘤为最常见，脑肿瘤则少见。常用中子或质子射线照射加以引发，可以获得猕猴的颗粒细胞性白血病。据报导，猫猴和狨猴也会发生淋巴细胞性白血病。原生灵长目动物肿瘤性疾患的敏感性。特别是对化学致癌物的敏感性，较之类人猿种属为高。

2．大型实验动物：这里包括家畜。这些动物肿瘤发病率随种属而异，例如雌犬常发生乳腺肿瘤，母牛则否。但雌犬所发生的此种乳腺肿瘤与人乳腺癌的表现不同。前者是混合型的，不仅包括上皮性成分，还包含有骨和软骨等组织。猪常发生肾母细胞瘤，家犬、家猫、马、羊、牛等则否。马倾向于发生阴茎癌，羊和牛则会发生肝癌。家犬、马和牛的黑色素瘤较之家猫、羊和猪为多见。Hereford种牛则会生眼结膜的上皮细胞癌。

3．小型实验用哺乳动物：这里主要指啮齿类实验动物。首先强调在实验肿瘤学研究中使用小鼠的Slye氏(1922)指出：小鼠的肿瘤，无论在组织发生上、临床过程上以及组织形态学上都与人类肿瘤有相似之处。后来，由Little氏等培育出近交系小鼠后，在实验肿瘤研究中广泛应用各种高癌和低癌品系小鼠进行研究。

大鼠也广泛地应用于肿瘤研究的许多领域之中。它的体形较大，供给的组织较多，便于进行手术、注射等实验操作。但是，它们的自发性肿瘤的总的发病率过远较小鼠为低。例如，大鼠通过肝癌颇为少见。然而，大鼠的肝脏对于致癌剂的作用却是很敏感的，已通过大鼠肝癌的研究积累了大量有关肝癌病因学、发病学和分子生物学方面的资料。再如，大鼠的白血病的发病率也低，而且白血病发病大鼠多数颗粒细胞型的，而小鼠的白血病以淋巴细胞型为多见。

金黄地鼠在下列各方面常被用于抗癌研究之中：如研究致癌的脱氧核糖酸病毒，利用其颊囊移植肿瘤等。

豚鼠曾被认为是很少发生肿瘤的实验小动物。但是，近年来的研究发现，它们也会自发多种肿瘤，根据Dawe氏等（1973年）列举的数字得知，已经观察到的豚鼠肿瘤也有29种之多。其中，以支气管乳头状腺瘤和白血瘤为最多见。后一肿瘤还曾经被连续移植传代成功。投用脲酯后也曾引发豚鼠肿瘤。三年龄以下的豚鼠发生的肿瘤易于转移，但幼年豚鼠其肿瘤的发病率不高。

4．鸟类：这一类实验动物所发生的肿瘤以其病毒病因引人注目，特别是造血系统和间叶组织的肿瘤其病毒病因已较明确。鸡群中所发生的由疱疹类病毒引致的Marek氏病引起的肿瘤学者的很大兴趣。因为，它作为一个实验模型，可与人类的Burkitt氏淋巴瘤、猴的淋巴瘤、蛙的Lucke氏肾癌等相类比。

鸡和其它鸟类对肿瘤病毒的研究具有极高的实用价值。为此，日本目前大力开发鸡的SPF化，除去已知的白血病病毒（必要时除去马来克氏病毒，即把SPF鸡在乙烯基隔离器连续2代饲养，使鸡确实达到SPF化）；研究它们对白血病、肉瘤病毒等毒株的感受性，和抗清对马来克氏病毒受性的遗传；研究解决有关内源性病毒的遗传性控制；开展品系内可移植实验的近交品系和有关鹌鹑、鸭子、野鸡等鸟类的SPF化。

5．两栖类实验动物：蛙所发生的Lucke氏肾腺癌是研究较多的肿瘤。它是由至少四种病毒所引起的。这一类实验动物在细胞和体液免疫方面具有一些特征。因此，为了研究免疫抑制状态在肿瘤（如淋巴网状系统肿瘤）发生中的作用，使用两栖类动物是有用的。另外，两栖类动物的无毛而光滑的皮肤为皮肤肿瘤的姓和发展的研究提供了有用的。另外，两栖类动物的毛而光滑的皮肤为皮肤肿瘤的发生和发展的研究提供了一个与人的情况更为接近的实验模型基础。

6．鱼类：除了软骨鱼类，其它种属的鱼自发性肿瘤并不少见。鱼类肿瘤的病毒病因并不重要，但是已经发现鱼群肿瘤的发生具有区域性和流行，说明可能有某种传染病因在起作用。鱼类，作为一种实验动物，对化学致癌物颇为敏感，例如黄曲霉素或二甲基亚硝胺可引发鱼（尤以鳟鱼）的肝脏肿瘤和肾母细胞瘤。因此，鱼是测试环境致癌因素的敏感对象。北方狗鱼的淋巴瘤也被视为研究人的相应肿瘤的用模型。通过鱼种间杂交而形成的杂种就能自发地和大量地反应肿瘤，如将中美洲的两种热带鱼——剑尾鱼（Xiphophorus　Helleri）与阔尾鱼（Platypoecillus　Maculatus）进行杂交或进一步将其杂交第一代（F1-hybrid）与剑尾鱼回交，就可以产生自发黑色素瘤的带瘤杂种。

（二）不同类型的实验动物

1．近交系实验动物：应用这一类型实验动物的肿瘤研究者，主要着眼于实验动物肿瘤方面的遗传性状。不同近交品系动物的有着不同的遗传性状，其自发瘤发生率有明显的不同，对同一致癌物质的敏感性也往往不同。因此，为了不同的肿瘤研究需要，可以选用在肿瘤学上具有不同的遗传性状特点的近交系动物进行研究。

近交系动物的自发瘤的发生率高低不等，有一些高癌系小鼠，只要活到一定的年龄，无需任何外加的处理，几乎可以100%地自然发生白血病、肺癌或乳腺癌等恶性肿瘤，从而证明了癌症是可以遗传的。同样，也可以通过遗传学的方法培育出对致癌因此敏感性高或低的动物品系来，说明诱发肿瘤的发生相当程度上也取决于动物的遗传组成。这些高癌品系的动物是肿瘤学研究的有用工具。例如，C3H近交系小鼠是一种乳腺癌高发的品系，其体内有一种乳腺癌病毒即乳汁因子，可以通过授乳而传给子代，CH3雌鼠在乳汁因子和激素（多次妊娠）的作用下极易发生乳腺肿瘤；而C57黑色小鼠是极少患乳腺肿瘤的低癌系小鼠，乳汁因子在其体内甚至不能生存繁殖，因此即使乳汁因子去感染它也不能致癌。如果用C57黑雄×C3H雌鼠杂交的方法，把C57黑的基因引扩C3H雌鼠的杂交后代中，也能使后者体内原有的乳汁因子趋于死灭。用病毒、射线或激素都很容易使C3H小鼠发生乳腺肿瘤。近年来也发现Snell氏近交系小鼠易患肺腺癌，而C57黑小鼠易患肺心血管疫病，如使这些小鼠长期吸入纸烟的烟，则在前者肺腺癌发生率高且出现很早，而在后者仅小肺血管病变比对照组增多，但未能诱发出肺癌。这说明相同的外因作用于不同基因型小鼠时，产生了完全不同的结果。

由于不同近交品系动物的遗传性状各不相，研究者可以选择其不同的品系特点进行各种肿瘤学研究，例如为了研究遗传因素在某种肿瘤（如乳腺癌）发病中的作用，需要选用高（乳腺）癌系小鼠，并与低（乳腺）癌系小鼠进行对比。为了获得某种病毒引发的肿瘤，就要选用对这一病毒具有敏感性的近交品系动物。为检定某种可疑致癌物的作用，常要选用中等肿瘤发病率的近交系动物（如SWR系小鼠）。在某些快速检定的情况下，也要选用高肿瘤发病率的近交品系动物（如A系小鼠,Sprague-Dawley系大鼠）。

在实验肿瘤学研究的各个领域中，只要以实验动物为对象，绝大多数以使用近交系动物为宜。这样做，便于实验设计，使动物实验结果准确、均一、经济、有可能重复再现等。实验肿瘤学研究中使用得最多的是近交系小鼠和大鼠。选用任何一个品系动物时，应先熟悉该品动物在肿瘤以及其它方面的性状特征，以利实验设计、结果分析和总结。在有关肿瘤遗传学、肿瘤移植术、肿瘤免疫学以及化学致癌研究的工作中，特别要注意各品系实验动物的遗传性状方面的特征。

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有用的疫病模型（Pollard,1973年）。GF大鼠和小鼠所发生的恶性肿瘤几乎全部发生在内分泌系统或受激素作用的组织。这可能是由于GF和CV在内分泌系统的功能活动上有差别的缘故（Nomura氏等1973年，Einarsson氏等1974年）。无菌动物几乎不发生内分泌系统和造血系统以外性恶性肿瘤。这充分说明，存在着环境致癌因子的作用，而采用系统的无菌技术可以除去这些因子，形成一个防护屏障，使有机个体不受这些因子的危害。

癌的病毒病因学说，可以应用无菌动物进行研究而予以检验。在化学引癌过程中，实验动物体内的菌群能影响致癌过程。此种影响包括：产生或破坏致癌物，干扰机体对致癌物的解毒功能，改变致癌物质的分子结构从而影响它们被机体吸收的过程以及加快肠道的排空速度而影响致癌物的吸收等等。人的结肠癌的发生与环境因素密切相关。因此，肠道菌群与进入肠道的环境中物质的关系值得研究。已知：口服苏铁素，对GF大鼠无致癌性，而CV大鼠对这一物质的反应则相反。CV大鼠肠道中的菌群能将这一物质转移为致癌物，从而引起结肠的和其他类型的癌（Spatz氏等1965年）。

3．无胸腺裸体小鼠和大鼠：裸鼠已在肿瘤移植术、癌的病因学、癌的实验治疗学、癌的免疫学、癌病毒学以及化学致癌研究等实验肿瘤学研究的许多领域得到了应用。

裸鼠是一种独特的纯系动物。例如裸小鼠，就其基因型而言，它们带有?

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人体肿瘤数百种，这些瘤株除了能防止由传代而伴随的肿瘤组织形成学退化外，还能保持原代细胞的各种功能，如胃癌细胞产生的粘液、恶性黑色素瘤细胞产生的黑色素、肝癌细胞产生的甲胎球蛋白等，同时在多种情况下还可显示各种肿瘤所产生的激素，加上其对治疗实验、化疗及放疗的敏感性和临床结果的一致性，使这些瘤株成为研究抗癌药物一个较为理想的工具，1983年Bodgen等用无胸腺小鼠肾囊膜内移植人体肿瘤法筛选新药，全部实验仅11天，且成功率较高。

三、动物肿瘤模型的选择

如上已述，不同种属、品系和类型的实验动物其肿瘤学方面的性状各不相同，肿瘤学研究工作应当熟悉实验动物科学的开发研究成果，对有关的资料有比较全面的了解，才能为自己的课题选到合适的实验动物肿瘤模型。

实验动物的肿瘤模型可以概括地区分为下面四类：

（一）自发性肿瘤模型

实验动物种群中不经有意识的人工实验处置而自然发生的一类肿瘤称之为自发性肿瘤。自发性肿瘤发生的类型和发病率可随实验动物的种属、品系及类型的不同而各有差异。肿瘤实验研究中，一般应当选用高发病率的实验动物肿瘤模型作为研究对象，否则就无法进行研究。当然，低发病率的肿瘤模型也有一定用处，可以用它作为对照。

肿瘤实验研究中选用自发性肿瘤型为对象进行研究有一定优点：首先是自发性肿瘤通常比用实验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果推用到人：其次是这一类肿瘤发生的条件比较自然，有可能通过细致观察和统计分析而发现原来没有发现的环境的或其它的致癌因素，可以着重观察遗传因素在肿瘤发生上的作用。但应用自发性肿瘤模型也存在一些缺点：肿瘤的发生情况可能参差不齐，不可能在短时间内获得大量肿瘤学材料，观察时间可能较长，实验耗费较大。

某个近交品系动物在一定年龄内，可以发生一定比率的某种自发性肿瘤。目前已培育了许多种小鼠自发肿瘤，从肿瘤发生学上看，这些自发瘤与人体肿瘤相似，进行肿瘤发病学和药物筛选等实验应属理想。但由于不易同时获得大批病程相似的自发瘤动物，又因这种肿瘤生长较慢，实验周期相对较长，所以一般很少用于筛药。近年有人应用AKR自发白血病小鼠进行化研究，该小鼠出生后一年半内有高于90%的发病率，曾作为研究人体白血病和淋巴瘤的模型，它对药物的治疗反应类似儿童急性淋巴性白血病。由于病程较长，已用于综合化疗研究药物诱导缓解和维持缓解的最适治疗方案。此肿瘤可用强的松和长春新碱诱导缓解，也可以环磷酰胺和甲基-CCNU诱导缓解，再用阿糖胞苷维持缓解，后者疗效最好。自发肿瘤多数为病毒性，如C3H小鼠出生后有高的乳腺癌发生率，A系小鼠出生扣18个月内有90%的肺癌发生率，AK和C57小鼠有高的白血病发生率等等，这些肿瘤多发生于体表部位或易为目前体检新发现的部位。AKR白血病的生长规律研究提示，该鼠出生时即带有致癌的RNA病毒，于鼠龄6～13月内，每月小鼠自发瘤的死亡率为15～20%，而伴有增殖能力的瘤细胞常于诊断前一个月在小鼠胸腺中出现，诊断后中等生存期为16天，以上规律的阐明为化疗提供了基础知识。当前新药研究中自发瘤模型应用最多的小鼠自发乳癌，常用高自发率的C3H小鼠或BALB/C雌鼠与DBA/2雄鼠杂交的第一代CD2F_１小鼠（自发乳癌），它们于生后10个半月可摸到肿瘤，而后生存20～35天死亡，大量繁殖此类小鼠，自发瘤可高达70%。一般于摸到肿瘤块后分组给药，观察其平均生存时间的延长率来评价药物的疗效。

（二）诱发性肿瘤模型

用化学致癌物、射线或病毒均可在各类动物中诱发不同类型的肿瘤。强化学致癌物二甲基苯蒽（DMBA）和甲基胆蒽可诱发乳癌，二苯苄芘诱发纤维肉瘤均已列为美国NCI第二筛瘤株。现举DMBA诱发大鼠乳腺癌试验为例，取鼠龄2月的Sprague-Dawley雄鼠，单次灌喂麻油溶解DMBA20mg，肿瘤自60天开始生长，至120天癌发生率达63～100%。此时开始分组给药,并每周测瘤大小及记录死亡时间作为疗效指标。还可用DMBA诱发乳头状瘤，实验用丙酮溶解DMBA150ug/小鼠，隔14天二侧背部皮肤各涂一处，第3周用巴豆油0.5mg，在同一部位每周涂2次共3～4月。当瘤>4mm开始治疗，每天腹注或口服一次，共5次，每周一次共2～6周，用测量瘤大小办法来观察抑制率。用二乙基硝胺（DEN）0.005%掺入饮水中口服8个月诱发大鼠肝癌。此外15PPb黄曲霉素AFB，或0.06%奶油黄连续口服4个月均可诱发大鼠肝癌。于诱发期肿瘤形成之前观察药物的抗致癌作用。用于化疗研究的还有α-萘腰等诱发田鼠和狗的胱膀癌，N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）诱发大鼠胃癌，此外用1%DEN皮下注射，每天50mg/Kg，连续3周再观察半年内小鼠肺癌发生率也可达94%。食管癌和鼻咽癌等也用致癌物诱发成功，部分也已用于药物作用的研究。但致癌的诱癌过程需时较长，成功率多数达不到100%，肿瘤发生的潜伏期个体变异较大，不易同时获得病程或癌块大小较均一的动物供实验治疗之用，再加之肿瘤细胞的形态学特征常是多种多样，且致癌多瘤病毒常诱发多部位肿瘤，故不常用于药物筛选，但从病因学角度分析，它与人体肿瘤较为近似，故此模型常用于特定的深入研究。由于该类型肿瘤生长较慢，瘤细胞增殖比率低，倍增时间长，更类似于人肿瘤细胞动力学特征，常用于综合化疗或肿瘤预防方面的研究。

在使用化学致癌致癌时，要注意各类化学致癌剂对动物致癌的特点，如芳香胺及偶氮染料类致癌物的特点是①通常需要长期、大量给药才能致癌；②肿瘤多发生于远隔作用部位的器官如膀胱、肝等；③有明显的种属差异（见表10-9）；④其本身不是直接致癌物，致癌是由于其某种代谢产物的作用；⑤其致癌作用往往受营养或激素的影响，例如，奶黄仅在以缺少蛋白质和核黄素的饲料喂饲大鼠时才引起肝癌，而且雄性大鼠较敏感，邻位氨基偶氮甲苯则易起雌性大鼠的肝癌。

表10-9　不同种类动物对口服芳香胺类致癌物的敏感性比较

动　物 2-萘胺 4-氨基联苯 联　苯　胺 人 膀　胱 膀　胱 膀　胱 狗 膀　胱 膀　胱 膀　胱 猴 膀　胱 - - 地　鼠 膀　胱 - 肝 小　鼠 膀　胱 肝 肝 大　鼠 无 乳腺、肠 外耳道、肠 家　兔 无 膀　胱 膀　胱

亚硝胺类的致癌特点是：①致癌性强，小剂量一次给药即可致癌；②对多种动物（包括猴、豚鼠等不易诱发肿瘤的动物）的许多器官（包括食管、脑、鼻窦等不易引起癌的器官）能致癌，甚至可以通过胎盘致癌，如给怀孕大鼠以二乙基亚硝胺（Diethy　lnitrosamine,DEN）可比较快地引起仔鼠的神经胶质细胞瘤；③具有不同结构的亚硝胺有明显的器官亲和性，例如二甲基亚硝胺等对称的衍生物常引起肝癌，不对称的亚硝胺如甲基苄基亚硝胺常诱发食管癌；在大鼠，二丁基亚硝胺能引起膀胱癌，二戊基亚硝胺能诱发肺癌，而N-甲基-N-硝基-N１-亚硝基胍则能引起胃肠癌。

黄曲霉毒素的毒性很强，很小剂量（1mg/kg体重）即可使狗、幼龄大鼠、火鸡或小鸭致死；其致癌性也极强，最小致癌剂量比亚硝胺还要小数十倍，是已知化学致癌物中作用最强者。它能诱发多种动物（从鱼到猴）的肝癌，也可引起肾、胃及结肠的腺癌，滴入气管内可引起肺鳞状细胞癌；注入皮下可引起局部的肉瘤，还有报告认为，它可引起泪腺、乳腺、卵巢等其它部位的肿瘤。

在动物实验中早已确定：乙硫氨酸可诱发大鼠肝癌；乌拉坦（氨基甲酸乙酯，C_２H_５O－CONH_２）、氨乙胺可引起小鼠的肺癌；一些卤代烃如四氯化碳、氯仿等可引起大鼠或小鼠的肝癌。

（三）移植性肿瘤模型

目前肿瘤化疗所应用的大多数药物，都经动物移植性肿瘤试验而被发现，因此它是筛选抗肿瘤新药中最常用的模型。其优点是接种一定量瘤细胞或无细胞滤液（病毒性肿瘤）后，可以使一群动物带有同样的肿瘤，生长速率较一致，个体差异较小，接种存活率近100%。地宿主的影响也类似，易于客观判断疗效，且可在同种或同品系动物中连续移植，长期保留供试验之用，试验周期一般均较短，因此当前抗癌药筛选中绝大多数用移植瘤试验，如各种体型实肿瘤，腹水瘤和白血病等均被广泛使用。但是这类肿瘤生长速度快，增殖比率高，体积倍增时间短，这些都是与人体肿瘤的显著不同点，特别是与人的实体瘤差别更大。许多国家筛选抗癌药物中选用移植瘤株经常改变，主要原因可能也与此有关。现在世界上保有近500种的动物移植瘤，但常用于筛药的不到40种，多数为小鼠肿瘤，其次是大鼠和仓鼠移植瘤，包括小鼠L₁₂₁₀淋巴白血病，艾氏腹水瘤，Friehd病毒白血病，肉瘤180，Lewis肺癌，腺癌755，白血病615，白血病P388，Walker-256，吉田肉瘤，肉瘤45，Liol淋巴瘤，Dunning　白血病，白血病L5170Y，P1534淋巴白血病，P1798淋巴肉瘤，LPC-1浆细胞瘤，淋巴瘤8，Gardner淋巴肉瘤，B16或Cloadman黑色素瘤，Ridaway骨肉瘤，肉瘤37，P315白血病，Ｗagner癌肉瘤，Mur　hy-sturm淋巴肉瘤，Jensen肉瘤，Geurin氏癌，仓鼠十二指肠腺癌和人体肉瘤HSL第1代杂交鼠移植。它们对抗癌药作用的敏感性大致可分为敏感，中度敏感，低敏感和不敏感瘤株四类，敏感瘤株多数生长迅速，瘤细胞增殖比率高，倍增时间短，如L₁₂₁₀、P388、W256，吉田肉瘤，Wagner瘤和肉瘤45。中度敏感的有艾氏腹水瘤和实体瘤，肉瘤180，肉瘤37，格氏癌。低敏感瘤有大鼠肉瘤M₁和AkR自发白血病。不敏感肿瘤多生长缓慢，瘤细胞增殖比率低，如小鼠皮肤癌，CH3自发乳腺癌和诱发癌。同样敏感株对抗癌药的疗效水平也不相同。

（四）人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型

将人体肿瘤移植于免疫缺陷动物，因能保持其生物学性，用于研究人体肿瘤对药物的敏感性有较大的帮助，当前日益受到多方面的重视。早期工作是将人体肿瘤移植于动物缺乏免疫防御机能的特殊部位，如鸡胚，动物的眼前房，地鼠颊囊内，虽有一定比例的存活率，但因肿瘤生长缓慢又受植入部位包膜的限制，往往肿块生长较小，难以传代，更不能适应需要较多瘤源的实验治疗工重，近些年来将人体肿瘤移植于免疫缺陷动物或无毛无胸腺小鼠（裸鼠），取得了较大的进展，故美国国立癌症研究所（NCI）于1977年已提出包括人体肿瘤移植于裸鼠的二筛实验模型。人工制造免疫缺陷动物用于异种移植的研究，是先将动物胸腺切除，后给900拉德大剂量照射，照后2小时输注骨髓或再给抗淋巴细胞血清，进行异种移植才能生长。由于异种移植需要附加因子，不同于它们生长在人体的自然条件下，对药物的反应性可能也不同。但由于具有病情类似人体的优点，近年来实验报导日益增多。

1966年以来发现和培育了一种无毛裸小鼠突变株，可能直接作为人体肿瘤异种移植的接受体，不需进行附加因子的处理，可使人体肿瘤移植后生长良好。肿瘤细胞形态、染色体含量和同功酶水平与人体肿瘤一样，说明未发生细胞选择和细胞杂交现象，细胞动力学和生物化学特征也未变，故这种小鼠的异种移植人体肿瘤已成为免疫学和肿瘤学研究中较为理想的模型，用于实验治疗方面的研究报导也明显增加。随着对裸鼠生殖生理及生长特点知识积累，目前对如何提高供应量已制订出一套饲养、繁殖和管理办法。目前已成功把将结肠癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、黑色素癌、胃癌、淋巴瘤和白血病、肾病、宫颈癌、软组织肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠，获得一定百分比（37.5%）的良好生长肿瘤部分并可传代。若用已建株的人体肿瘤组织培养细胞作移植材料，接种后成活率更高（41%）。这些成活的肿瘤对化疗药物的敏感性与临床所见十分相近。黑色素瘤以DTIC和CCNU的抑瘤作用较强，而5-Fu则无效，与其临床客观疗效三药分别为20%，12%及2.5%的结果相似。人Burkitt淋巴瘤的祼鼠移植后对环磷酰胺有较高的敏感性，也与临床结果相符，其他肿瘤如乳腺癌和结肠癌裸鼠移植，对前者阿霉素（5-mg/kg）、5-Fu（50～80mg/kg）和苯丙氨酸氮界（7mg/kg）均有一定的抑瘤效能，对后者甲基－CCNU和丝裂霉素也有明显疗效。有趣的是对P388无效的六甲密腰，而对人体肺癌异种移植有效，应用其耐受剂量60～90mg/kg都有消瘤作用，对人体乳癌MX-1和结肠CX-1也有效。此药重新临床试用，证明对人支气管肺癌和淋巴瘤确有治疗作用。最近对过去因毒性较大而中断研究的偶氮氧代正亮氨酸，重新用人肿瘤裸鼠模型评价，证明对MX-1和肺癌XL-1有明显疗效，又重新进入临床研究。近有人用胸腺嘧啶核苷444～888mg/kg给肿瘤裸鼠连续灌注90～140小时，发现它能明显抑制人体黑色素瘤及畸胎瘤的生长，并导致肿瘤消退而对宿主无明显毒性，这些新结果已引起临床重视。

近来将人癌组织移植入裸鼠肾囊膜内，观察肿瘤生长大小，在双目显微镜下测量肿瘤直径OMU，比较给药组和对照组的差异，在11天左右可以得到药物疗效的结果。此方法比皮下接种快速，新近用正常小鼠代替裸鼠进行类似试验，在6天或更短的时间内也可获得有价值的资料，因为6天内免疫机能还不可能发挥作用。这样可以节省繁育裸鼠的工作量，有较大的实际意义。

四、近交系小鼠和大鼠中自发性肿瘤的发病率

（一）近交系小鼠

1．自发性乳腺肿瘤

（1）A系小鼠：生育雌鼠高，未生育者低。繁殖雌鼠群发病率为80～84%，良成雌鼠中5～30%。A/He乳系小鼠（繁殖雌鼠）中40%；A/J中25%。

（2）C3H系小鼠：繁殖雌鼠几乎为100%。C3H/B；85～90%；C3H/HeJ80～100%，C3H/HeN繁殖鼠和处雌鼠中接近100%。C3H/Bi生产雌鼠85～90%。

（3）DBA系小鼠：DBA/1经产母鼠61.5～75%。DBA/250～60%。

（4）DD系小鼠：生产雌鼠63%，7.7月龄生产雌鼠84%。

（5）FM系小鼠：生产雌鼠90%以上。

（6）PBA系小鼠：35周龄生产雌鼠75%。

（7）RⅢ系小鼠：生产雌鼠88%。RⅢ/An育成雌鼠49%。

CC57BR、CC57W、TM、TSI、IF、C57BL等品系小鼠中基本没有乳腺癌或不发生自发性乳腺肿瘤。BALB/C雌鼠3%，但投给乳癌因子后升高。C57BL/6J生产雌鼠1%。C57BL/CdJ、C57L、L、MAS/A、NZO、XLⅡ小鼠自发乳腺癌低。

2．自发性肺脏肿瘤

（1）A系：达18月龄小鼠发病率为90%。A/J发病率高，雄鼠40%，雌鼠30%。

（2）SWR系：达18月龄小鼠80%。

（3）PBA系：12月龄生产雌鼠77%。

（4）中等发病率品系：BALB/C雌鼠26%，雄鼠25%；CC57BR为25；CC57W24.5%；RF37%；XVⅡ♀为19.5%；BL约26%。

（5）低发病率的品系：DBA/13.8%；XLⅡ；（CBA×C3HK）F1雄鼠0%（C3H×C3HK）F1雄鼠5.6%。

3．自发性肝脏肿瘤

（1）C3H系：C3H/Hc达14月龄雄鼠为85%；C3Hf达14月龄雄鼠为72%；C3HcB/De达14月龄的雄鼠为78%，育种雄鼠为90%，未生育雌鼠为59%，生育雌鼠为30%，多产雌鼠为38%；C3HvB/Fe64%。

（2）CBA系：CBA/J雄鼠65%；（CBA×C3HK）K142.9%。

（3）中等发病率品系：CE发病率高：（C3H×C3HK）F1雄鼠25%；C57BR/cdJ雄鼠25%；VY12～14月龄雄鼠13～24%。

（4）低发病率品系：C3H/Bi雄鼠10%，雄鼠不发生；C3H/Fg雄鼠8%；YS12～16月龄雄鼠3～11%；（A×C57BL/10）F11.4～2.4%；（LP×C57BL/10）F12.1～7.2%；（BA×C57BL/10）F13.5～7.5%；（LP×129）F15.2～7.4%；（LP×DBA/2）F12.3～9.

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（1）SJL系：育成雄鼠91%，生产雌鼠发生率高；SJL/J13.5月龄生产雌鼠88%，12.5月龄雄鼠91%；SJL/N一年以上的小鼠中有类何杰金氏病的多形细胞性网织细胞肉瘤，为Wanedo网织细胞肉瘤的宿主。

（2）RF系：发病率为56.2%。

（3）FB/Ki亚系：约50%。

（4）C57L系：达18月龄时，Hodgkin氏病样病变，网织细胞瘤（B型），近25%。

（5）BALB/C系：发病率低，8%。

7．自发性卵巢瘤

（1）RⅢ系：17月龄生产雌鼠60%，育成雌鼠50%。

（2）C3H系：C3HeB/Fe19月龄生产雌鼠64%，育成雌鼠22%；H3HeB/De24.3月龄末生育雌鼠47%，21.5月龄生育雌鼠为37%，多产者为29%。

（3）CE系：雌鼠33%。

（4）RF系：发病率低，4.4%。

8．自发性胃肠道肿瘤

（1）Ⅰ系：胃肿瘤自发率达100%。

（2）BRS：有自发性胃肿瘤现象，或于注入甲基坦蒽后发生。

（3）发病率低的品系：（LP×129）F1雄鼠0%，雌鼠2.6%；（LP×DBA/2）F1雄鼠2.4%，雌鼠4.7%；（129×DBA/2）F1雄鼠4.3%，雌鼠1.7%；（LP×C57BL/10）F1雌鼠2.1%。

（4）NZO系：十二指肠肿瘤雌鼠20%，雄鼠15%。

9．自发性垂体瘤

⑴C57L系：老年生育雌鼠33%。

⑵C57BR/cd：老年生育雌鼠33%。

⑶C57BL系：求偶素作用后，几乎达100%。

10．自发性肾上腺质皮瘤

⑴CE系：自发率高，6月龄后雄鼠性腺切除100％，7月龄后雌鼠性腺切除79%。

⑵NH系：自发的腺瘤发病率高，去势后癌发生率高。10%的老年小鼠有肾上腺节结性增生及腺瘤，6周龄时做性腺切除可提高腺瘤发生率。

11．自发性先天性睾丸畸形瘤

⑴TER/SV亚系：自发率达30%。

⑵129系：1%（先天性）；129/RrJ5%。

12．自发性周身肿瘤

（LP×129）F1雄鼠259%，雌鼠31.2%(LP×DBA/2)F1雄鼠42.9%，雌鼠67.4%；（129×DBA）F1雄鼠44.7%，雌鼠37.9%；（CBA×C57BL/10）F1雄鼠15%，雌鼠44.5%；（A×C57BL/10）F1雄鼠45.2%，雌鼠61.2%；(CBA×C3HK)F1雄鼠52.4%；（C3H×C3HK）F1雄鼠38.9%；(LP×C57BL/10)F1雄鼠45.2%,雌鼠47.9%。

13．其他自发性肿瘤

血管内皮瘤：HR系有19～33%的自发率，经致癌剂处理后，发病率升高为54～76%。

皮肤乳头状瘤：HR/De22月龄无毛小鼠9％。

骨髓上皮瘤：A和BALB/C自发率4%。

（二）近交系大鼠

1．ACI系：雄鼠自发性肿瘤：睾丸46%，肾上腺16%，脑垂体5%，皮肤和耳道以及其它类型6%。雌鼠自发性肿瘤：脑垂体21%，子宫13%，乳腺11%，肾上腺和其它类型6%。

2．ACH系：自发性回肠肠系膜淋巴瘤发生率高。

3．A7322：自发性乳腺癌发性率高。

4．BN系：雌鼠上皮瘤28%，雄鼠2%，输尿管肿瘤雌鼠20%，雄鼠6%。雄鼠大部分肿瘤是膀胱癌35%、胰腺腺癌15%、脑垂体腺瘤14%、淋巴网状组织肉瘤14%、肾上腺皮质腺瘤12%、髓质性甲状腺癌9%、肾上腺嗜铬细胞瘤8％。雌鼠：脑垂体腺瘤26%、输尿管瘤22%，肾上腺皮质腺癌19%、子宫颈肉瘤15%、乳腺纤维性腺瘤11%、胰腺腺瘤11%子宫颈和阴道肿瘤已有较详研究。

5．BUF系：老年动物中自发性脑垂体瘤30%、肾上腺皮质瘤25%。两年龄大鼠中有自发性甲状腺癌。

6．COP系：能产生自发性胸腺肿瘤。

7．DONRYU系：yoshida肿瘤和腹水肝肿瘤有100%发生率。

8．F344系：雌鼠乳腺癌41%，脑垂体腺瘤36%，多发性子宫内膜肿瘤21%，乳腺纤维腺瘤9％。雄鼠乳腺癌23%。脑垂体腺癌24%，睾丸间质细胞瘤86％，单核细胞白血病24％。

9．LOU/C系：大于8月龄的雄鼠自发性浆细胞瘤的发生率大约为30%，而雌鼠为16%，可用作高发性浆细胞瘤的研究。其肿瘤发展迅速，常发生在回肠淋巴结。

10．M520系：小于18月龄动物的子宫、脑垂体前叶、肾上腺髓质和皮质以及间质细胞瘤的发生率在0～10%范围内，但大于18月龄的12～50%雌鼠有子宫瘤，35%育成雄鼠有间质细胞瘤，60～85%动物表现出肾上腺髓质瘤，20～45%为皮质瘤，20～40%有脑垂体前叶瘤。

11．NIR/Gd系：在大于一年龄动物中，右心房或下腔静脉（心房腔静脉上皮间质瘤）的发生率约为20%。

12．OM系：自发性甲状腺癌为33%。大于18月龄动物的肾上腺皮质瘤为94%，18月龄的脑垂体瘤为8～18％，乳腺癌为26～30％，大于10月龄动物的视网膜退化症发生率高。

13．WAB系：大于二年龄的大鼠良性胸腺瘤的发生率为23％，睾丸摘除的雄鼠发生率为50%，切除卵巢的雌鼠发生率为75%。

14．WAG系：甲状腺髓质癌27%，嗜铬细胞瘤2%，胰岛细胞瘤15。老年雌鼠腺瘤的发生率为69%，其它常见肿瘤有甲状遥髓质癌40%，肾上腺皮质腺瘤29％，乳腺纤维腺瘤21％，在290只动物中发现19种其它类型的肿瘤。

15．WF系：雄鼠结肠癌发生率38．1％,雌鼠结肠癌发生率27.6%，脑垂体肿瘤27%，乳腺癌21%，肾上腺肿瘤3%，恶性淋巴瘤7%，脂肪瘤3%。

16．WN系：自发性恶性和乳腺瘤发生率为30～50%。在任何年龄的动物体内都未见子宫瘤和间质细胞瘤。小于18月龄动物的脑垂体前叶肿瘤为0～35%，肾上腺皮质和髓质肿瘤0～10%，大于18月龄动物的脑垂体肿瘤为40～93%，肾上腺皮质和髓质肿瘤发生率为25～50%。发现有鳞状细胞组织变性和甲状腺增生。

17．肿瘤研究中其它几种常用大鼠品系及其所发生的肿瘤类型：Wistar系的分泌促乳激素的垂体肿瘤和白血病；Spragur-Dawlcy系的自发性乳腺肿瘤，X-线引发的乳腺肿瘤；Osborne-Mendel系的乳腺肿瘤，肾上腺皮质肿瘤，卵巢肿瘤Mars-hall520系的肾上腺髓质肿瘤。