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幽门螺杆菌的研究现状

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1983年Warren 和Mashall从活动性慢性胃炎患者粘膜中成功地培养出幽门螺杆菌(Hp),该菌受到世界范围的注意和研究,1985年我国分离成功。本文就Hp一般特性、流行病学、相关性疾病、诊断、治疗等的研究新进展综述如下。

1 概述

幽门螺杆菌(Hp)原命名为幽门弯曲菌,该菌是一种G菌,呈弧形或S形,有1~2个微小弯曲,属微需氧菌,在pH值为6~8时繁殖最为活跃,该菌具有丰富的尿素酶,可分解食物中的尿素产生氨,产生的氨包绕细菌本身,从而与具有杀菌作用的酸性胃液隔绝,该菌生长于胃粘液深层,胃粘膜表面,多在胃窦部以胃小凹、上皮皱褶的内折及腺腔内为多,这就为其创造了微需氧环境,并免遭酸性胃液的伤害,而能繁衍。

Hp感染呈全球性分布,但不同国家和地区或不同人群的感染率差异较大。感染率与当地公共卫生状况有关。发达国家感染率为20%~40%,中国人群的感染率为21%~93%,市区为50%,郊区为68.8%,胃镜室医务人员感染率为82.4%,显著高于其他医务人员(66.4%)。Hp感染途径有口-口,粪-口途径。Hp感染有家庭聚集现象,父母Hp抗体阳性者其子女阳性率高于父母阴性者。

2Hp相关疾病

2.1 消化溃疡

溃疡中Hp阳性率高,十二指肠溃疡(GU)中,Hp感染率为80%~100%,胃溃疡(GU)患者,Hp感染率为80%左右,根据Hp可显著降低消化性溃疡的复发,十二指肠溃疡(DU)愈合后Hp持续阳性者,一年复发率58%,而阴性者仅为2.6%。因而认为Hp感染是消化性溃疡(PU)特别是DU的重要致病因素,但PU能否确认为感染性疾病,尚有较多争议,因大多数Hp感染者并无症状,大多数学者认为PU本质上是Hp相关性疾病,而胃酸、胃蛋白酶的刺激是决定溃疡发病的关键因素。Hp引起消化性溃疡的发病机制有两种学说:一是漏屋假说——Hp致病因素包括毒素、毒性酶类及致炎作用。Hp致病的主要毒素为空泡毒素,使上皮细胞空泡样变而坏死,Hp分泌的毒性酶类包括尿素酶分解尿素产生氨,氨可加重空泡样变。Hp抗原加上酶的激活,引起胃粘膜上皮产生严重免疫反应,损害胃粘膜,Hp自身激活巨噬细胞释放的IL-8及抗原抗体反应形成的免疫复合物,吸引中性粒细胞引起炎症反应,引起胃粘膜屏障的破坏,酸腐蚀并进而发生溃疡,另一种是胃泌素联系学说:胃窦部Hp感染增加了此部位的胃泌素释放,引起循环的胃泌素水平升高,引起高胃酸,致胃粘膜损害,根除Hp可使高胃泌素血症及高胃酸分泌恢复正常,提示促使胃泌素增加也是Hp致病机制的一个重要方面。

2.2 胃癌

Hp感染在胃癌发病中的作用日益受到重视,血清回顾性调查,发现Hp阳性者发生胃癌的危险是阴性者的8倍,某些发展中国家胃癌发病率高,Hp感染率也高,发达国家胃癌发病率低,Hp感染率也低,社会经济地位低下者胃癌发病率高,Hp感染率也高,Hp高流行的国家和地区,胃癌的发生率也很高。提示Hp感染与胃癌的发生有关。目前认为胃粘膜发生癌变的过程如下:正常胃粘膜→慢性活动性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→不典型增生→癌变。Hp感染与其中每一步骤均有关联。Hp代谢所产生的多种酶类和毒素造成细胞DNA损害,继而招致一些基因抑制物减弱和癌基因表达,产生内源性突变的,通过复制错误,基因突变致癌。虽有很多间接证据提示Hp感染与胃癌的发生有密切关系,但尚缺乏有说服力的实验加以证实,Hp并非胃癌的特异病因,还有其他促进因素(环境、饮食、遗传等),且只有长期的慢性感染才会使胃癌发生的危险增加。

2.3 残胃炎

良性胃病做胃部分切除术后的残胃常发生残胃炎。吻合口炎甚至发展成残胃癌,残胃炎除与胆汁反流有关外,Hp感染也是重要的原因。Oconnor等对24例消化性溃疡术后无症状胆汁反流进行组织学研究,12例中10例病人的胃切除标本检出Hp。Hp造成的低胃酸使其它细菌繁殖和胆汁反流,使残胃更易发展成残胃癌。因此,对残胃炎的治疗,需在抗反流措施外,同时用抗Hp抗生素治疗,对预防残胃炎癌变有一定意义。

2.4 非溃疡性消化不良(NUD)

NUD时Hp的检出率是否明显增高。两者有否相关性,Hp感染与临床症状的关系尚难以确定,依据目前研究结果尚不能说根除或清除Hp可以使NUD的临床症状改善,总之,Hp与NUD的关系是一个值得深入研究的课题。

3诊断

Hp可在光镜下看到,产生高活性的尿素酶并刺激有力的免疫反应,这三者构成了Hp诊断技术的基础,可分为两类:①侵入性,包括细菌培养,病理,涂片,及快速尿素酶试验等。②非侵入性:呼吸试验及血清学检查。

3.1细菌培养

将胃粘膜研碎,立即接种于含有血和选择性抗生素的培养基上,在37°C微需氧条件下培养3d~4d,如发现有螺旋形或弯曲形革兰阴性杆菌,则需进一步有尿素酶、氧化酶和过氧化氢酶学试验的阳性结果才能确定为Hp细菌培养准确可靠,往往作为验证其它试验的“金标准”。但费时长,需要一定的条件和技术。

3.2 镜检组织中的细菌

将胃粘膜组织均匀地涂在玻片上,革兰染色或复红染色镜检,方法简便。组织切片染色以Warthin-starry银染色的效果最好,但费时,需一定技术。

3.3 活检组织尿素酶试验

最为简便、实用,多用于临床诊断,机理:Hp具有丰富的尿素酶,可分解尿素酶产生氨,使试验液变为碱性,由Hp指示剂显色,因为已有商品化的尿素酶试验药盒供应,有胃镜的单位可使用。

3.4 呼吸试验

病人口服同位素13C和14C标记的尿素溶液,如有Hp感染,尿素被分解后产生的同位素标记CO2从肺呼出,可收集呼气标本,作液体闪烁计数器或用质谱仪测定同位素标记的CO2量。本试验具有快速、可靠、安全、无痛苦的优点。国外已将其作为追踪观察治疗效果的最好方法。适用于大规模流行病学调查,它优于血清学的一个明显特征是表明目前是否有Hp感染,而不是曾否感染过。

3.5 血清学

以酶联免疫吸附试验(ELISA)的效果最好。第一代的血清学检测法使用全菌或细菌提取物质粗制抗原,有较高的假阳性率,第二代则使用较纯化的抗原如尿素酶、高分子细胞相关蛋白质、血清学检查特别适合于流行病学调查。

3.6 其它

目前聚合酶链反应(PCR)等分子生物学技术亦已用于Hp感染的诊断,使敏感性和特异性大大提高。

进行临床诊断,选择上述其中一种方法(血清学除外)即可,进行科研,至少应选择其中两种。流行病学调查,以血清学和呼吸试验较为适用。观察治疗效果,提倡做细菌培养和药敏试验,呼吸试验。Hp感染治愈标准为停药一个月以上组织学检查、尿素酶试验、细菌培养或组织涂片Gram染色共三项检查均为阴性。

4 治疗

寻求效佳、安全、价廉、疗程短的根除Hp方案是近年的热点,国外不少学者认为Hp根除率达90%以上的方案方达要求,国内外报告一致认为,单药不论哪种抗生素,Hp根除率(疗程2周~4周)均在30%以下,二联疗法如洛赛克+羟氨苄青霉素或痢特灵+铋剂等,根除率在70%~80%;三联疗法是目前疗效较好的方法,首届西太平洋Hp国际会议提出的以铋剂为中心的标准方案,包括胶体枸橼酸铋(CBS)、甲硝唑和羟氨苄青霉素(或四环素、痢特灵)经5年多来全球验证确认疗效可靠稳定。2周根除率在80%~90%,国内多中心协作研究,病例近600例,Hp根除率达88%以上,副反应显著降低,抑酸药(洛赛克、兰索拉唑、雷尼替丁),加二种抗生素(羟氨牙苄青霉素、灭滴灵、克拉霉素)三联法根除率在80%以上。国外报告,雷尼替丁胶纤铋加克拉霉素二联新方案,Hp根降率在80%以上。以药尚未在国内应用,中药治疗Hp疗效尚难满意,方剂治疗Hp根除率多在40%以下,用中药方剂再加抗生素有一定疗效,尚待进一步证实。

 

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