Merkel细胞癌的组织病理诊断较困难，虽然电镜下所见的神经内分泌颗粒对诊断颇有价值，但需事先留取标本。应用免疫细胞化学技术则可于HE切片鉴别有困难后再切片染色。低分子角蛋白如CAM5.2、CK5等及上皮膜抗原呈阳性，NSE、Synaphysin Chromogranin A等阳性表明系神经内分泌肿瘤。通常以CAM5.2及NSE两种抗体一起应用，阳性即可作出诊断。与其它大多数APUD肿瘤相同，S-100蛋白呈阴性。